無能是男方，還是女方染色體異常，都必須做借卵试管服务，但如果女方染色體異常，並且年齡還大過35歲，或女方卵子貯備數量不多，取不到卵，或形成的胚胎數量較少，不夠做借卵三代试管的胚胎篩選，可以儘早聯繫我們。
探討中晚孕期孕婦產前診斷指征與胎兒染色體異常核型發生的關係，分析不同產前診斷指征胎兒染色體異常的發生率，為孕婦選擇妊娠結局提供科學依據。方法選擇我院 2006 年 8 月至 2011 年 4 月經遺傳諮詢門診明確的高危孕婦 4808 例，年齡 19 ～42 歲，平均 30.5 歲。
病例均進行了細胞培養染色體核型分析，培養成功率 99.5%，診斷準確率 100%; 部分病例進行了 FISH 檢查並經核型分析證實診斷準確; 妊娠結局隨訪方式為電話、分娩醫院病歷採集等。結果 153 例染色體異常核型中常染色體數目異常 102 例，其中 21-三體 73 例( 雙胎之一 21-三體 2 例) 、18-三體 22 例、13-三體 4 例、9-三體及三倍體各 1 例; 常染色體結構異常 27 例; 性染色體數目異常 15 例; 嵌合體 9 例。
產前診斷指征依次為胎兒彩超異常、高齡、唐篩高風險、不良妊娠史、NT 值增高、染色體平衡易位攜帶者。130 例選擇終止妊娠，23 例選擇繼續妊娠。對已出生的 20 例新生兒隨訪僅發現 1 例源自母親染色體平衡易位的嬰兒表現為輕度智力障礙。結論 胎兒系統超聲及胎兒超聲心動圖異常、高齡、唐氏篩查高危與胎兒染色體異常發生率密切相關，是否繼續妊娠應綜合染色體畸變的類型、遺傳學規律及夫婦雙方的生育情況作決定。
染色體病是導致新生兒出生缺陷的最常見遺傳性疾病，染色體病的共同特徵表現為智力低下、生長發育遲緩及性徵異常，雖然多數染色體異常胎兒在胚胎期即被淘汰，但仍有部分染色體異常兒出生，給社會和家庭帶來了沉重的經濟及精神負擔。染色體疾病的產前診斷常以高齡及唐氏篩查高危為臨床指征，但隨著人們對超聲影像學提示的胎兒生物學特徵的不斷認知，一些新的與染色體異常發生密切相關的臨床指征備受關注。
近年來，測序技術、基因晶片技術及分子生物學技術的進步，推動染色體異常的產前診斷技術不斷向更精確、更快速的方向發展，同時，在機制上闡明了染色體異常與臨床表現的關係，為臨床決定妊娠結局提供了科學依據。本研究就 153 例染色體異常胎兒核型類型與臨床指征關係及妊娠結局進行探討，以期達到在更準確掌握臨床指征的前提下，提高染色體異常胎兒檢出率的目的，同時探討染色體異常胎兒妊娠結局的處置原則。
染色體檢查異常人群及檢查方法
1：研究物件
選擇我院 2006 年 8 月至 2011 年 4 月經遺傳諮詢門診明確的高危孕婦 4808 例，平均年齡 30.5( 19 ～ 42) 歲，高危因素依次為胎兒系統超聲及超聲心動圖異常 1717 例，高齡( 受孕時大於 34 歲) 1382 例，唐氏篩查高風險 871 例，不良妊娠史 458 例，胎兒孕早期頸項透明層厚度( NT) 值增高 325 例，染色體平衡易位攜帶者 55 例。
2：方法
2：方法
穿刺方法
本組病例均常規 B 超測定孕周及宮頸管長度，確定胎盤位置及羊水量，儘量避開胎盤選擇穿刺進針位置，嚴格無菌操作，羊水取樣時，B 超引導下穿刺針進入羊膜腔內應先抽取 1 ～2 ml 羊水棄去，隨後抽取羊水 25 ml 進行細胞培養，共計 4405 例。臍靜脈血穿刺時不論是臍帶根部還是游離臍帶均應選擇暴露較好的位置作為穿刺點，進入羊膜腔後針尖在待穿臍帶上方稍作停留，選擇好進針角度以衝擊樣動作穿刺臍帶，抽取臍血 2 ～ 3 ml，注入無菌肝素鈉試管，進行細胞培養，共計 403 例。
染色體核型分析
本組全部病例按標本來源進行常規外周血及羊水細胞培養、製片、G 顯帶，鏡下計數 15 ～ 30 個核型，分析 3 個核型，每份樣本均照相存檔。
FISH 檢測
探針選用 13、21 位點探針及 18、X、Y 著絲粒探針( 北京金菩嘉公司提供) 並標記為相應顏色，按試劑盒提供的操作說明進行標本處理、變性、雜交、洗滌等實驗操作，在 Leica DMRA2 螢光顯微鏡下進行圖像分析，每組探針隨機計數 100 個間期細胞，排除重疊及斑點與彌散狀雜交信號。
對以上染色體異常的結果分析
對以上染色體異常的結果分析
1：胎兒不同樣本染色體異常發生率及異常核型類型分佈
經羊水細胞培養染色體核型分析檢出染色體異常核型 89 例，其中 FISH 技術檢出 16 例( 結果均與核型分析技術一致) ，總檢出率 2.02% ; 經臍靜脈血培養染色體核型分析檢出染色體異常核型 88 例，檢出率 15.88% ，其中 24 例為羊水發現的染色體異常核型，23 例臍帶血與羊水染色體核型一致，1 例羊水性染色體嵌合體( XX/XY) ，臍血染色體核型正常。本組實際胎兒染色體異常核型數為 153 例。
2：產前診斷指征與染色體異常核型的關係
2：產前診斷指征與染色體異常核型的關係
產前診斷指征中胎兒系統超聲及胎兒超聲心動圖異常、高齡、唐氏篩查高危是胎兒染色體異常發生的高發人群，本組占檢出胎兒染色體異常的 69.28% ，且涉及所有染色體異常核型類型。不良妊娠史及易位攜帶者與胎兒常染色體結構異常核型密切相關，兩項指征占常染色體結構異常核型的 66.67% 。 27 例常染色體結構異常核型中經夫婦雙方染色體核型分析明確 5 例為新生的染色體畸變，22 例來自父母染色體平衡易位。
3：染色體異常核型胎兒的妊娠結局
3：染色體異常核型胎兒的妊娠結局
本組病例中 130 例選擇終止妊娠，23 例選擇繼續妊娠，已隨訪 20 例。檢出的常染色體數目異常胎兒，夫婦雙方均選擇終止妊娠; 性染色體數目異常中 1 例源自父親的 XYY 繼續妊娠，出生 1 年後隨訪外生殖器及生長發育未見異常，其餘終止妊娠; 常染色體結構異常中的 13 例羅氏易位及 8 例平衡易位繼續妊娠( 包括 3 例新生畸變) ，其中 18 例已出生嬰兒隨訪發現 1 例源自母親平衡易位的嬰兒表現為輕度智力障礙，其餘病例選擇終止妊娠; 嵌合型類型中 1 例羊水 XX/XY，臍血 XY 孕婦選擇繼續妊娠，出生 1 年後隨訪外生殖器及生長發育未見異常，其餘病例選擇終止妊娠。
關於染色體異常的討論
關於染色體異常的討論
1：染色體異常胎兒產前診斷技術與產前診斷指征的關係
染色體異常胎兒產前診斷技術主要有核型分析技術( 絨毛、羊水、臍血) 、FISH 檢測、分子生物學檢測、孕母外周血漿胎兒 DNA 無創基因產前檢測技術，這些技術各有臨床優勢。染色體核型分析技術是診斷染色體異常的傳統方法，最直觀也較全面，但穿刺可能帶來的胎兒丟失等風險，阻礙了直接運用胎兒遺傳物質進行胎兒遺傳病產前診斷這一最佳方法的臨床開展，對於染色體平衡易位攜帶者、不良孕產史、雙胎指征的孕婦，核型分析技術才能達到明確診斷的目的。本組 1 例 18q-、1 例 + mar、2 例非平衡易位及 2 例雙胎之一為 21-三體，均是運用核型分析技術進行的明確診斷。
FISH 或 QF-PCR 等分子生物學檢測技術，是快速檢測染色體數目異常的方法，可以作為針對唐篩高危孕婦、高齡孕婦及 B 超異常類型與染色體-三體型密切相關的孕婦的產前診斷技術。本組以上述產前診斷指征進行了 859 例 FISH 檢測，發現染色體異常 16 例，其中 21-三體 11 例，18-三體 3 例，13-三體 1 例，XYY 1 例，均經核型分析技術證實診斷準確，說明了 FISH 技術在產前診斷中的重要作用。1997 年母體血漿中的胎兒 DNA 被發現之後，基於 21-三體綜合征胎兒的 21 號染色體基因量較正常增多這一特徵，2008 年香港中文大學和美國史坦福大學的研究人員應用第 2 代測序技術從母體血漿 DNA 中檢測出胎兒 21-三體。2009 年香港中文大學和美國 Sequenom 公司先後開展了一定規模的臨床試驗，檢測了 753 例高危孕婦血漿，準確診斷出 86 例唐氏綜合征胎兒，靈敏度達 100% ，無假陰性，3 例假陽性。理論上該技術能檢測所有染色體的單體或三體，但除 21-三體外，其他染色體單體或三體尚需更多臨床資料來證明該技術的準確性，而該技術仍無法明確診斷染色體異常中的部分單體或部分三體及嵌合體。雖然該技術無創且具有廣泛的應用前景，但目前在臨床產前診斷運用中，同樣應考慮其局限性，不能過分誇大其在染色體異常胎兒產前診斷中的作用。所以科學、合理地掌握產前診斷指征，並正確運用相應的檢測技術，在產前診斷染色體異常胎兒中至關重要。
2：產前診斷指征與染色體異常胎兒發生的關係
2：產前診斷指征與染色體異常胎兒發生的關係
常見的染色體病產前診斷指征為高齡孕婦，這與生育年齡延後及政策性二胎生育人群增加有關，同時，將高齡孕婦年齡定為大於 35 歲也是出自母嬰保健法的相關規定，但實際上高齡孕婦染色體異常胎兒的檢出率並未明顯增高，北京婦產醫院總結 1 年 2 262 例羊穿數據，因高齡行羊穿占 64.28% ，染色體異常檢出率為 0.69%，而我國新生活嬰中染色體異常者約占 0.73% ，本研究 0.97% 的檢出率也支持這一觀點。血清學唐篩普遍開展後唐篩高危孕婦成為僅次於高齡的第 2 大指征，然而近年來對唐篩的臨床價值評價不一。對 50 例唐篩胎兒分析發現，有 19 例屬篩查漏檢病例，其中臨界風險值病例有 13 例，占全部漏檢病例的 68．4% ，而臨界風險人數占全部篩查人數的13．94%。目前中國孕婦人群是以 1 /270 為唐篩高危胎兒罹患的風險切割值，篩查假陽性率 6.55% ，那麼要檢出 1 例唐氏患兒則需進行 50 例羊膜腔穿刺術，其經濟效益與社會效益值得商榷。隨著超聲影像學的發展，越來越多的孕中、晚期胎兒生物學標誌被證實與胎兒染色體異常有密切關係。1992 年 Nicolaides 等研究發現，胎兒染色體異常的風險隨超聲診斷胎兒畸形數量的增多而升高，同 1 個胎兒 4 個以上的超聲畸形其染色體病的發生率高達 50% 以上。王晨虹等總結了胎兒超聲畸形類型與染色體異常的相關性，認為可提示胎兒染色體異常風險增高的畸形類型主要有: ①NT 增厚; ②頸部水囊瘤; ③某些類型的心臟畸形如房室共道畸形等。本組 153 例染色體異常中 B 超異常與 NT 增厚共 58 例，占 37.9% ，居染色體異常檢出率的第 1 位。B 超檢出的胎兒異常已成為產前診斷染色體異常的重要指征，但不是 B 超異常胎兒都與染色體異常相關，所以正確認識 B 超檢查出的胎兒異常類型與數量，才能更準確地對胎兒進行明確的產前診斷。
3：染色體異常類型與妊娠結局的關係
3：染色體異常類型與妊娠結局的關係
常染色體數目異常及常染色體的嵌合型異常，因涉及基因數量的大量增加，臨床表現為進行性智力障礙伴不同程度的組織器官異常，生存品質差，多選擇終止妊娠。本組 102 例常染色體數目異常及 4 例嵌合型 21-三體孕婦均選擇終止妊娠，杜絕了缺陷兒的出生。性染色體數目及涉及性染色體的嵌合型異常，主要表現為不同程度的內、外生殖器畸形或第二性征發育障礙，大多無生育能力，可以像正常人一樣生存，但如合併其他臟器的畸形，則會表現出相應的生長發育障礙。本組 1 例源自父親的 XYY 及 1 例羊水核型為 46，XX/46，XY 而臍血核型為 46，XY 的胎兒，B 超均未發現胎兒發育畸形，夫婦雙方選擇了繼續妊娠，1 歲後隨訪未發現性徵異常及發育障礙。傳統觀點認為平衡易位型染色體核型因無染色體片段或基因的丟失或重複，不導致生長發育及智力障礙，只是在生育過程中由於可產生 16 /18 的非平衡易位配子而導致流產或生育畸形兒。Sismani 等運用 Array CGH 技術對少數有臨床症狀的平衡易位患者研究發現，18% 由傳統技術檢測存在平衡易位的攜帶者實際隱患著 3 個中斷點以上的染色體基因的重排，揭示了平衡易位攜帶者隱藏著小片段基因的缺失和重排。本組 21 例平衡易位( 3 例為新生的畸變，18 例源自父母的平衡易位) 均選擇了繼續妊娠，對已出生的 18 例隨訪，除 1 例源自母親平衡易位的新生兒表現有輕度智力障礙外，其餘病例暫未發現生長發育及智力障礙。我們認為，不是所有的染色體異常核型胎兒都必須選擇終止妊娠，應根據染色體畸變的規律與夫婦雙方的生育情況作決定，在決定染色體平衡易位胎兒是否繼續妊娠時，應充分考慮平衡易位攜帶者可能出現小片段基因的缺失和重排這一現象，必要時應進行 Array CGH 的檢測。
